Dal 1308 è stata la residenza ufficiale dei signori di Mantova, i Bonacolsi, e quindi la residenza principale dei Gonzaga, signori, marchesi ed infine duchi della città virgiliana. Ospitava il Gonzaga dominante del tempo, sua moglie, il figlio legittimo primogenito e gli altri figli legittimi sino alla maggiore età nonché gli ospiti importanti.

Assunse la denominazione di Palazzo Reale durante la dominazione austriaca a partire dall'epoca di Maria Teresa d'Austria regnante.

Ambienti distinti e separati tra loro furono costruiti in epoche diverse a partire dal XIII secolo, inizialmente per opera della famiglia Bonacolsi successivamente su impulso dei Gonzaga. Fu il duca Guglielmo ad incaricare il prefetto delle Fabbriche Giovan Battista Bertani perché collegasse i vari edifici in forma organica così da creare, a partire dal 1556, un unico grandioso complesso monumentale e architettonico, uno dei più vasti d'Europa (34.000 m² circa), che si estendeva tra la riva del lago Inferiore e Piazza Sordello, l'antica Piazza di San Pietro. Morto Bertani nel 1576, l'opera fu proseguita da Bernardino Facciotto che completò l'integrazione di giardini, piazze, loggiati, gallerie, esedre e cortili, fissando definitivamente l'aspetto della residenza ducale.

L'interno del palazzo è quasi spoglio poiché, in seguito a ristrettezze finanziarie i Gonzaga, iniziando dal duca Ferdinando, alienarono opere d'arte (soprattutto a Carlo I d'Inghilterra) e arredi, mentre di quanto rimase, una parte fu successivamente sottratta in epoca napoleonica.