Su progetto fornito nel 1633 dall'architetto cremonese Alessandro Capra, i lavori furono avviati nel 1636 nell'area ricavata dalla demolizione dell'antico oratorio della Madonna del Popolo e di altri edifici contigui, e furono ultimati solo nel 1687. Nel quadro di intenso rinnovamento che caratterizzò l'edilizia sacra della città, è questo l'esempio più significativo per l'ampiezza e la piena corrispondenza ai dettami della chiesa controriformata, sanciti dal Concilio di Trento e codificati esemplarmente nelle strutture gesuitiche, di cui il Duomo di Pontremoli ripete l'impianto: unica vasta navata con cappelle laterali e breve transetto, cupola altissima e luminosa all'incrocio dei bracci. La facciata, in stile neo-rinascimentale è recente e fu costruita nel 1881.
Gli affreschi della volta della navata e del transetto, realizzati da Francesco Natali alla fine del Seicento, furono sostituiti da stucchi alla metà dell'Ottocento, mentre gli stucchi del presbiterio e del coro risalgono alla metà del Settecento. Ottocentesche sono anche la cappella neoclassica del Santissimo Sacramento (1828), dell'architetto Tommaso Malaspina, e la facciata (1878-1881), realizzata, su disegno del fiorentino Vincenzo Micheli. Il ricco arredo pittorico della chiesa costituisce una sorta di antologia della pittura italiana del Settecento. Commissionati da "Benefattori e Devoti alla Gran Protettrice Maria Vergine Santissima del Popolo", giunsero dapprima gli importanti dipinti di soggetto mariano del presbiterio e del coro: la Nascita della Vergine del Ferretti, la Visitazione del Meucci, lo Sposalizio del Peroni e l'Annunciazione di Giuseppe Bottani, che dimostrano come l'attenzione dei committenti al gusto contemporaneo.
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