Nel 1527 i Rettori della Confraternita di San Giovanni Battista la Nazione Napoletana, che riuniva a partire dal 1519 i mercanti appunto napoletani operanti a Palermo, ottenne dalla Regia Gran Corte l'assegnazione di due magazzini presso il vecchio porto della Cala per costruirvi la loro nuova chiesa. Quella che possedevano in precedenza infatti, si trovava troppo vicino al Castello a Mare e per questo fu demolita per ordine di Carlo V. La costruzione venne completata nel 1617.

La pianta della nuova chiesa è nella tradizione medioevale siciliana, con tre navate corte e un portico antistante rivolto a oriente e ingresso secondario meridionale. Le luci sono ridotte con apporti in muratura e protette da grate e cancellata. La luminosa cupola ottagonale presenta una copertura esterna in mattonelle di maiolica di colore azzurro in varie tonalità. La torre campanaria posta sulla navata sinistra è costituita da tre celle ad arco.

Aula con impianto a tre navate divise da archi a tutto sesto su colonne di marmo e cappellone. La decorazione a stucco bianco e dorato, opera di Procopio Serpotta, e in parte forse di Giacomo Serpotta, è un tipico esempio di rimaneggiamento del XVIII secolo. Sempre in stucco, del medesimo autore, troviamo nella navata laterale destra due statue raffiguranti la Giustizia e la Carità, nella navata sinistra altre due statue raffigurano la Verginità e la Grazia. Il transetto conserva ancora la pavimentazione originaria in marmo policromo.