La facciata si presenta dotata di una cornice di stile gotico nella parte inferiore, continuazione, lungo il fianco destro, del portale ogivale, quest'ultimo affiancato da colonne che reggono le edicole in cui alloggiano le statue di san Panfilo e san Pelino (opere di Nicola Salvitti, 1391). Di Leonardo da Teramo è invece l'affresco della fine del Trecento posto nella lunetta.
La chiesa è a pianta basilicale, conservatasi immutata, nonostante i numerosi rimaneggiamenti che il tempio ha subito nei secoli; le tre navate sono scandite da colonne romaniche. Due monumenti funebri, uno del vescovo Bartolomeo De Petrinis (1422 e l'altro probabilmente della sorella dell'alto prelato, sono visibili al muro della controfacciata. Alle spalle dei mausolei funebri si trovano due affreschi del Quattrocento, una Crocifissione e il Redentore tra due santi. L'organo posto sotto l'ingresso è del XVIII secolo e si presenta con fattura di legno dorato.
La volta della navata principale è affrescata con Storie della vita di san Panfilo e san Pietro Celestino, opere su tempera di Amedeo Tedeschi (1906); il presbiterio immette verso un coro in legno del 1751, opera di Ferdinando Mosca ed un altare maggiore policromo di marmo del XVIII secolo.
Nelle navate laterali sono da segnalare gli altari marmorei e il fonte battesimale di scuola napoletana (1757) e un Crocifisso del XIV secolo; nella cappella sulla destra del presbiterio, bella scultura in legno con l'Estasi di santa Teresa di Giacomo Colombo del 1707.
La Cripta è la parte più antica della cattedrale. Costruita forse nell’VIII secolo, subì radicali rifacimenti nel 1075 ad opera del vescovo Trasmondo; si sviluppa sotto tutta l’area del presbiterio. Le volte a criocera, su archeggia ture a tutto sesto, poggiano su quattordici colonne, in origine ne erano sedici, che dividono la Cripta in sette spazi irregolari. I capitelli delle colonne presentano diverse tipologie di sculture: fiori, piante, animali, persone, oggetti, forme geometriche, che per la loro fattezza, da molti vengono datati prima del 1075 e ricondotti al periodo della chiesa primitiva.
