Fu costruita per volere di Papa Sisto IV tra il 1481 e il 1483 come mausoleo per ospitare le tombe dei suoi genitori, Leonardo della Rovere e Luchina Monteleoni, entrambi di Savona. Francesco Maria Della Rovere (Genova, 1695-1768), ultimo discendente del ramo ligure della nobile famiglia, ne ordinò il rifacimento tra il 1762 e il 1764. L'interno venne ricoperto di stucchi e pitture dal Brusco e dal Tagliafichi. Rimase inalterato solo il sepolcro dei genitori di Papa Sisto IV scolpito tra il 1482 e il 1483 dai fratelli D'Aria.
La facciata principale della cappella è in un sobrio stile gotico e dà sul chiostro del convento di San Francesco. Al centro di essa, sopra il porticato che cinge il cortile, si apre un piccolo rosone circolare. Il fianco destro, invece, è interamente affrescato con la tecnica del trompe l'oeil, con finte architetture.
L'interno della cappella è a navata unica rettangolare con volta a vela ed abside a pianta quadrata coperta da una cupola che presenta solo esternamente un tamburo. Originariamente, la chiesa era interamente decorata da affreschi realizzati dal Mazone nel 1489. Di tali affreschi rimangono poche tracce visibili dietro l'altare e sul tamburo della cupola. Attualmente, invece, è in stile rococò, con ricche stuccature e affreschi dai colori vivaci.
Sulla cantoria in controfacciata, si trova l'organo a canne, pregevole opera del genovese Filippo Piccaluga e del figlio Felice Piccaluga risalente al 1764.
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