Costruito per iniziativa di Cristoforo Boncompagni nel 1537, fu terminato nel 1548. Sul portale del 1545 figura l’insegna papale di Gregorio XIII, Ugo Boncompagni, che qui nacque e visse fino alla salita al soglio pontificio il 13 maggio 1572. Il disegno del nucleo originario del palazzo è attribuito a Baldassarre Peruzzi (1481-1536), mentre il suo completamento ed ornamento a Jacopo Barozzi, detto il Vignola (1507-1573). Degna di nota è la Sala del Papa al piano terreno, destinata alle audizioni papali, ornata da un camino in pietra serena su disegno di Pellegrino Tibaldi, autore con i suoi allievi nella seconda metà del ‘500 degli affreschi della volta e del sopracamino con le Storie di Davide.