Secondo la tradizione, la prima comunità Francescana si insediò in città per espressa volontà di San Francesco d'Assisi due anni prima della sua morte. Tralasciando la tradizione, di cui non abbiamo prove documentarie, non sappiamo esattamente quando la chiesa fu fondata, anche se, analogamente a quanto avvenne a Milano, probabilmente, la prima comunità francescana s’insediò in città intorno alla fine del secondo decennio del Duecento.

La facciata, costruita probabilmente all'inizio del Trecento in stile gotico, è caratterizzata da un effetto decorativo costruito sul contrasto tra il rosso del laterizio e il bianco dell'arenaria. Presenta, caso insolito in Italia, un doppio portale, secondo lo stile francese, le cui aperture sono circondate da una decorazione bicroma a riquadri. La parte intermedia è interamente in laterizi ed ospita un'ampia trifora. La parte superiore degli spioventi è limitata da una decorazione di archetti intrecciati in laterizio su sfondo chiaro. Al di sopra vi sono cinque pinnacoli cilindrici decorati da due livelli di finte loggette.

L'altare marmoreo è del 1777 ed ospita una pregevole Madonna attribuita al pittore barocco Bernardino Ciceri. L'altare, dove sono custodite parte delle reliquie di Sant'Epifanio, è arricchito dal prezioso coro ligneo realizzato, nel 1484, dai fratelli Giovanni Pietro e Giovanni Ambrogio Donati. Nel presbiterio è collocato un grande crocifisso ligneo del XV secolo, attribuito a Baldino de Surso. La chiesa conserva anche una grande pala di Vincenzo Campi (1588) raffigurante San Matteo, il cui realismo è stato letto dalla critica come un importante precedente per la pittura di Caravaggio.

Le cappelle laterali furono aggiunte tra il XIV e il XV secolo e ospitano numerose opere d'arte.