La chiesa di San Domenico è uno dei più rinomati edifici sacri di Arezzo per la presenza, al suo interno del Crocifisso ligneo dipinto da Cimabue, considerato uno dei capolavori della pittura del Duecento, databile alla fine degli anni sessanta. La decorazione pittorica interna, trecentesca, è a tutt'oggi bene documentata.

È lavoro maturo (1395-1400) di Spinello Aretino l'affresco con i Santi Filippo e Giacomo Minore e storie della loro vita e di Santa Caterina, sulla parete interna della facciata. Del figlio Parri di Spinello è la Crocifissione tra santi, sulla parte destra della parete interna della facciata: a destra del Crocifisso sono raffigurati la Vergine e San Nicola ed alla sinistra i santi Giovanni e Domenico.

La cappella Dragomanni, famiglia nella cui arme figurava un drago, ha struttura gotica con altare in pietra nera scolpito da Giovanni di Francesco da Firenze (1368) e con affresco rappresentante Gesù adolescente che dialoga con i dottori del Tempio, del senese Luca di Tommé. In una nicchia una terracotta invetriata di Giovanni e Girolamo della Robbia, realizzata fra il 1515 e il 1520 rappresenta San Pietro da Verona.

Nella cappella sinistra il trittico di Giovanni d'Agnolo, sull'altare, rappresenta: al centro l'Arcangelo Michele, alla sua destra (sinistra per chi guarda) San Domenico, ed alla sua sinistra San Paolo. Nella cappella di destra, ove viene custodita l'Eucaristia, una Madonna col Bambino in pietra, opera anonima di ambito aretino, facente parte una volta della serie di sculture che dal 1339 decoravano le dieci porte delle mura della città, qui ricoverata per sottrarla al degrado provocato dall'esposizione alle intemperie.

Nella chiesa fu sepolto il pittore rinascimentale Niccolò Soggi, citato dal Vasari nelle sue Le vite de' più eccellenti pittori, scultori e architettori.