A progettare il santuario venne chiamato l'architetto lodigiano Giovanni Battagio, allievo del Bramante, comunque formatosi nella modernissima scuola milanese. Attorno al 1500 il Battagio ruppe i rapporti con i fabbriceri e la prosecuzione della fabbrica venne affidata a Giovanni Montanaro.
Il Battagio progettò una costruzione a quei tempi moderna e innovativa a partire dalla pianta a croce greca: un corpo centrale, altro circa 35 metri, circolare all'esterno e ottagonale all'interno, al quale si uniscono quattro corpi minori alti circa 15 metri. Tutto l'edificio è in mattone a vista.
Il corpo principale è diviso verticalmente in quattro ordini: la prima fascia è formata da paraste trabeate con specchiature. La seconda fascia è una galleria con monofore. Molto elaborata la terza fascia composta da triplici arconi a ghiera che compongono grandi bifore con parapetti ornati.
Di notevole fattura le pale d'altare realizzate fra il 1575 ed il 1580: la Natività di Antonio Campi, l'Adorazione dei Magi di Bernardino Campi, la pietà, sempre di Bernardino Campi, l'andata al Calvario di Carlo Urbino.