La chiesa presenta pianta longitudinale con una sola navata. Con questo progetto, Vignola volle favorire la meditazione individuale e la predicazione. Modello di questa chiesa (che si pone come punto di collegamento tra Classicismo, Manierismo e Barocco) fu la chiesa di Sant'Andrea di Mantova costruita circa un secolo prima su disegno di Leon Battista Alberti.
La cupola del Della Porta ha un tamburo ottagonale. Lo stesso Della Porta disegnò per Il Gesù una facciata sovrastata da un timpano triangolare, con il quale la larga fascia inferiore è divisa da quattro coppie di paraste e chiusa in alto da ampie volute che conchiudono il tetto.
L'affresco centrale della volta della navata, dotato di uno straordinario effetto di prospettiva, è il Trionfo del nome di Gesù di Giovan Battista Gaulli detto il Baciccio. Un punto della navata, contrassegnato con il monogramma «IHS» (le prime lettere del nome di Gesù in greco), indica il luogo di osservazione ottimale per lo spettatore. Sempre del Baciccio è l'affresco della cupola. Il pittore Giovanni Andrea Carlone, allievo di Carlo Maratta, attivo pure nel vicino Palazzo Altieri, vi lavorò come frescante negli anni (1673-1678).
L'altare dedicato a Ignazio di Loyola, nella grande cappella dedicata al Santo, colpisce per la sovrabbondanza di oro e di altri materiali preziosi (lapislazzuli, alabastro, marmo, onice, ametista, cristallo). È opera di Andrea Pozzo, un artista gesuita, e fu completato tra il 1696 e il 1700. Le spoglie del santo riposano in un'urna in bronzo dorato, opera di Alessandro Algardi. Ogni giorno intorno alle 17,30 dietro la grande tela illustrata al fianco, appare, fra musiche e luci, una grande statua dorata del Santo.
Davanti alla cappella di Ignazio si trova quella di San Francesco Saverio, di fattura decisamente più sobria; fu disegnata da Pietro da Cortona e Carlo Fontana. Sono interessanti altre cappelle laterali fra le quali, oltre quelle qui segnalate, anche quella degli Angeli.
Sotto l'altare un reliquiario contiene il braccio destro del santo, riportato in Italia nel 1614 su ordine del generale Claudio Acquaviva. La cupola è affrescata con la Gloria di San Francesco Saverio del pittore Giovanni Andrea Carlone.
Sulle pareti perimetrali della Cappella del Sacro Cuore si trovano dei dipinti, alcuni su tela altri su tavola, raffiguranti alcune scene della vita di San Francesco. Sulla volta dell'atrio d'ingresso, poi, si trova un affresco poco considerato a causa della sua ubicazione e che rappresenta San Francesco tentato sulla Verna.
