La catacomba di Pretestato è una delle più ricche dal punto di vista architettonico, epigrafico ed iconografico.

Di particolare valore iconografico e simbolico è il cubicolo detto della coronatio, le cui pitture sono datate ai primi decenni del III secolo. La scena che dà il nome all'ambiente si trova, entrando, sulla parte alta della parete di sinistra. Essa è composta da tre figure: il personaggio all'estrema destra ha sul capo una corona composta da foglie; la figura centrale ha in mano un ramo con germogli, con il quale tocca la testa dell'uomo coronato. Questa scena richiama l'episodio evangelico dell'incoronazione di spine di Gesù (Matteo 27,27-30). Accanto, vi sono altre scene neotestamentarie: la risurrezione di Lazzaro, Gesù e la samaritana al pozzo, l'episodio dell'emorroissa.

Lungo la spelunca magna si aprono quelle che il de Rossi aveva chiamato le "cripte storiche" e che aveva, erroneamente, identificato con i luoghi di culto martiriale: una di esse è certamente il luogo di sepoltura di Gennaro, ove furono trovate colonne di porfido; gli altri tre ambienti sono caratterizzati da una grande accuratezza nei particolari, da una accesa e viva policromia, da una certa monumentalità architettonica, a somiglianza dei mausolei in superficie. Di particolare interesse è la cosiddetta cripta quadrata o cripta delle stagioni: un ambiente quadrato con tre nicchioni per lato ed un ingresso monumentale, costituito da un arco affiancato da paraste con basi e capitelli, con soglia ed architrave in marmo di Carrara. Il nome deriva dagli affreschi della volta, che raffigurano quattro diversi momenti dell'anno: la mietitura, la vendemmia, la raccolta delle olive e la raccolta dei fiori.

In un cunicolo che si diparte dalla spelunca magna si trova l'arcosolio di Celerina, in cui viene rappresentato l'episodio veterotestamentario di Susanna insidiata dai due anziani, raffigurato da un agnello tra due lupi.

Infine, la catacomba di Pretestato è l'unica catacomba romana che ci ha restituito anche la cosiddetta “casa del custode”, con annesso l'ingresso monumentale della catacomba, costituito da un vestibolo e da un lungo bancone, luogo di sosta dei pellegrini: oggi rimangono pochi resti, relativi al pian terreno della casa del custode.