Venne costruita, con l'adiacente convento, fra il 1454 e il 1472 in onore di san Bernardino da Siena, le cui spoglie sono custodite all'interno del mausoleo del Santo realizzato a opera di Silvestro dell'Aquila. La facciata, eretta nel secolo successivo da Cola dell'Amatrice con influenze michelangiolesche, è considerata la massima espressione dell'architettura rinascimentale in Abruzzo.

L'interno, in stile barocco, è dovuto alla ricostruzione dell'edificio in seguito al terremoto del 1703 a opera di più progettisti, tra i quali sicuramente Filippo Barigioni, Sebastiano Cipriani e Giovan Battista Contini, e conserva importanti opere d'arte di Andrea della Robbia, Francesco Bedeschini, Pompeo Cesura, Rinaldo Fiammingo e Donato Teodoro, oltre al già citato Silvestro dell'Aquila, autore anche del mausoleo di Maria Pereyra Camponeschi. Il soffitto in legno intagliato e ornato di oro zecchino è opera di Ferdinando Mosca.

È stata inserita nell'elenco degli edifici monumentali nazionali nel 1902 ed elevata al rango di basilica minore, titolo che condivide con le concittadine San Giuseppe Artigiano e Santa Maria di Collemaggio, da papa Pio XII nel 1946. Dal 2014 il sito è gestito dal polo museale dell'Abruzzo.

A causa del sisma del 2009 che ne ha gravemente danneggiato l'abside e il campanile, la basilica è stata sottoposta a lavori di riparazione e consolidamento ed è stata riaperta nel 2015.