Il progetto dell'edificio fu realizzato da Giovanni Battagio; i lavori di costruzione furono diretti in gran parte da Gian Giacomo Dolcebuono, che verosimilmente si attenne alle indicazioni del suo predecessore.

Il tempio, collocato in una caratteristica via molto stretta nei pressi di piazza della Vittoria, è a pianta ottagonale, coperto da una cupola ad otto spicchi sormontata da una lanterna; esternamente, attorno al tamburo, sempre ottagonale, corre una balaustra a colonnine e pinnacoli; tra il 1511 e il 1513 è documentato l'intervento al tiburio dell'architetto Giovanni Antonio Amadeo. Il campanile, disegnato da Lorenzo Maggi, venne realizzato nel 1503, mentre la facciata fu completata solo nel 1879 da Afrodisio Truzzi.

L'interno è impreziosito da sontuose decorazioni in oro e presenta, nell'ordine superiore, un matroneo ad archetti sorretto da colonnine blu e oro. Con il trascorrere degli anni, l'edificio divenne una vera e propria galleria d'arte: ospita infatti numerosi affreschi, tavole e tele realizzati tra la fine del Quattrocento e gli inizi dell'Ottocento dai maggiori artisti che operarono a Lodi. Il Bergognone è l'autore di quattro tavole, tra le quali sono particolarmente importanti L'Annunciazione (che offre uno spaccato di paesaggio tipicamente lodigiano) e La presentazione al Tempio (che riproduce l'interno dell'Incoronata). Martino e Albertino Piazza hanno invece realizzato il Polittico Berinzaghi e L'Incoronazione della Vergine, dipinto su seta posto dietro l'altare maggiore. Callisto Piazza e Stefano Maria Legnani, infine, lasciarono qui alcuni dei loro maggiori capolavori.

Gli otto spicchi della parte interna della cupola, affrescati nel 1840 da Enrico Scuri, raffigurano i Trionfi dei santi lodigiani.